DBMol：利用结构预测模型设计高亲和力靶向小分子药物
【前沿科学转载】
设计能够以高亲和力结合特定蛋白口袋的小分子配体是药物发现的核心目标，因为小分子构成了获批治疗药物中的绝大部分。近年来，AlphaFold-3和Boltz-2等结构预测模型的突破使精确的蛋白质-配体相互作用预测成为可能，为下游任务如结合亲和力预测奠定了基础。
7月21日发表于arXiv的论文提出了DBMol——一个全新的结构预测器引导的从头小分子设计框架。DBMol建立了一种交替优化与投影过程：在优化阶段，从初始分子开始，利用梯度优化和结构预测模型改善口袋特异性相互作用和预测结合亲和力；在投影阶段，流匹配模型将优化的分子图映射到离散、化学有效的分子上。
与传统生成模型不同，DBMol不需要经过精心筛选的蛋白质-配体复合物数据集、已知配体或任务特定的重新训练，而是直接利用Boltz-2等结构预测模型的可微信号来指导分子设计。在LIT-PCBA基准上的评估表明，DBMol有效优化了Boltz-2代理指标，并显著优于无条件生成方法。进一步使用独立保留的AlphaFold-3指标评估发现，DBMol在保持分子多样性的同时，大幅提高了靶点口袋覆盖度，且与强化学习和条件生成基线相比仍具竞争力。
DBMol的核心创新在于将蛋白质-配体相互作用知识从结构预测模型直接蒸馏到分子生成流程中，绕过了传统方法对大规模复合物数据和参考配体的依赖。这一框架可灵活应用于没有已知配体的全新蛋白靶点，代表了AI驱动药物发现从”结构预测”到”基于结构的从头设计”的重要演进。
来源：
📄 arXiv:2607.19237 — “DBMol: Design of High-Affinity, Target-Specific Small Molecules through Structure Prediction Models”
👥 作者：Yiming Qin, Kai Yi, Miruna Cretu, Sjors H. W. Scheres, Pietro Liò, Pascal Frossard
🏷️ 分类：cs.LG
📅 提交日期：2026-07-21
